科学家发现与家族性ALS相关的基因功能

日期:2018-05-14 浏览:2

生物学家比较了线虫胚胎缺失alfa-1基因的情况,右边是那些遗传了基因的人。在右下角,在缺乏alfa-1的胚胎中可见异常的荧光蛋白标记的蛋黄斑点。图片:Anna Corrionero Saiz

麻省理工学院的生物学家发现了一种被认为占所有家族性肌萎缩侧索硬化症(ALS)高达40%的基因功能。对ALS患者的研究表明,该基因特定区域的DNA区域异常扩大可能导致该疾病。

在对线虫秀丽隐杆线虫的研究中,研究人员发现该基因在帮助细胞通过被称为溶酶体的结构去除废物方面起着关键作用。当基因突变时,这些不需要的物质会聚集在细胞内部。研究人员认为,如果这种情况也发生在人类ALS患者的神经元中,它可能会解释这些患者的一些症状。

“我们的研究表明,当这种基因的活性受到抑制时会发生什么 - 溶酶体功能缺陷。 ALS的某些特征与它们是由于溶酶体功能缺陷(如炎症)相一致,“麻省理工学院David H. Koch生物学教授,麦戈文脑研究所和科赫成员H. Robert Horvitz说,综合癌症研究所和该研究的高级作者。

该基因的突变称为C9orf72,也与另一种称为额颞痴呆(FTD)的神经退行性脑病有关,据估计该病在美国将影响约60,000人。

“ALS和FTD现在被认为是同一种疾病的方面,有不同的介绍。有些基因在突变时只引起ALS,而其他基因只引起FTD,但也有许多其他基因突变可导致ALS或FTD或两者的混合物,“麻省理工学院博士后科学家Anna Corrionero说。该论文的主要作者出现在5月3日的Current Biology杂志上。

遗传联系

科学家已经确定了与家族性ALS相关的数十种基因,这种基因在两个或更多家庭成员患有该疾病时发生。医生认为,遗传也可能是非家族性疾病的一个因素,这种病例更为常见,占90%。

迄今为止发现的所有与ALS相关的突变中,C9orf72突变是最普遍的,并且还在约25%的额颞痴呆患者中发现。麻省理工学院的研究小组开始研究秀丽隐杆线虫的基因功能,该基因的功能与alfa-1相同。

在对缺乏alfa-1的蠕虫的研究中,研究人员发现,胚胎发育早期缺陷就显现出来。线虫胚胎有一种蛋黄能帮助它们在孵化前维持它们,而在胚胎中缺少阿尔法-1,研究人员发现卵黄漂浮在胚胎周围的液体中的“斑点”。

这导致研究人员发现,基因突变一旦被蛋白质吸收到细胞中,就会影响蛋黄的溶酶体降解。也去除细胞废物的溶酶体是携带可分解多种分子的酶的细胞结构。

当溶酶体降解它们的内含物(如蛋黄)时,它们会被改造成分裂的管状结构,然后它们能够降解其他物质。麻省理工学院的研究小组发现,在具有alfa-1突变和溶酶体降解受损的细胞中,溶酶体无法改造并且不能再次使用,从而破坏了细胞的废物去除过程。

“看起来溶酶体不应该像它们应该那样改造,而且材料会积累在细胞中,”Corrionero说。

对于线虫胚胎,这意味着它们不能正确吸收蛋黄中发现的营养物质,这使得它们在饥饿条件下难以存活。研究人员说,确实存活的胚胎似乎是正常的。

麻省大学医学院神经系主任罗伯特布朗将这项研究描述为对科学家对C9orf72基因正常功能认识的重大贡献。

“他们利用蠕虫遗传学的力量,非常全面地剖析了这个基因似乎扮演重要角色的囊泡成熟阶段,”布朗说,他没有参与这项研究。

神经元效应

研究人员通过表达由C9orf72基因编码的人类蛋白质,能够部分逆转秀丽隐杆线虫胚胎中α-1损失的影响。 “这表明蠕虫和人类蛋白质具有相同的分子功能,”Corrionero说。

如果C9orf72的损失影响人神经元的溶酶体功能,则可能导致这些细胞中的废物逐渐积累缓慢。 ALS通常影响控制运动的运动皮质细胞和脊髓中的运动神经元,而额颞叶痴呆影响大脑皮层的前部区域。

Corrionero说:“如果你不能在生存很长时间的细胞中正常降解,比如神经元,这可能会影响细胞的存活并导致疾病。

现在许多制药公司正在研究阻断突变型C9orf72表达的药物。这项新研究表明,在这类药物的研究中应注意某些可能的副作用。

Corrionero说:“如果你生成的药物会降低C9orf72的表达,你可能会在溶酶体稳态中引起问题,”Corrionero说。 “在开发任何药物时,必须小心观察可能的副作用。我们的观察结果表明在研究抑制ALS / FTD患者中C9orf72的药物时需要寻找一些东西。“

该研究得到了EMBO博士后奖学金,ALS治疗联盟资助,玫瑰和道格拉斯巴纳德'79给麦戈文研究所的礼物以及哈利斯家庭基金会赠予麻省理工学院老龄化脑计划的礼物。

出版物:Anna Corrionero等,“C9orf72 ALS / FTD Ortholog在内溶酶体降解和溶酶体稳态中的作用”,Current Biology,2018; DOI:10.1016 / j.cub.2018.03.063